脆性X综合征

脆性X综合征

在Xq27.3处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragile X)，与之相关的疾病称为脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)[OMIM 309550]，又称Martin-Bell综合征，是最常见的X连锁遗传的单基因性智力低下综合征，占所有X-连锁智力低下疾病的15%~25%，发病率仅低于21-三体综合征。超过99%的脆性X综合征患者是由FMR1基因三核苷酸重复序列(CGG) n扩增和超甲基化所致，少于1%的患者因FMR1基因部分缺失或点突变而致病。该病在世界各个人群中都有发现，发病者多为男性，在男性人群中的发病率为1/6000-1/4000，女性的发病率约为1/8000，其外显率因性别不同有差异，男性80%-100%，女性30%-40%，且女性群体中FMR1前突变携带率为1/130~1/256，携带者有50%几率将FMR1突变基因遗传给下一代。该病在所有智力低下病例中约占2%~4%，危害很大。FMR1基因是脆性X综合征的致病基因，位于Xq27.3，基因长38kb，含17个外显子。外显子之间的拼接方式有多种，从而产生不同的mRNA，可翻译出不同的蛋白质亚型。

(CGG)n重复顺序的扩增程度可以分为
1.前突变(premutation): (CGG)n重复序列在55~200之间，通常无CpG岛的超甲基化。
2.全突变(full mutation): 重复序列 >200个，见于男性、女性患者和女性携带者。
3.镶嵌性突变(mosaicism): 约15%~20%的脆性X综合征患者有镶嵌性突变。有两种镶嵌状态，一种是指患者的体细胞中同时具有前突变与全突变，即重复顺序长度的镶嵌，另一种是患者的体细胞中同时具有超甲基化和非甲基化的FMR1CpG岛，即甲基化的镶嵌。这两种镶嵌状态可以单独或同时出现，一般来说，具镶嵌状态的患者智力低下的程度较轻。

脆性X综合征临床表现

典型的脆性X综合征主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤僻症。20%患者有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力低下。